เป็นหมู่เลือดที่สำคัญที่สุดในการให้เลือด (blood transfusion)  เป็นระบบที่พบก่อน ระบบอื่นๆโดย Landsteiner พ.ศ. 2443 จากการทดลอง Landsteiner สรุปได้หมู่เลือดอยู่ 4 หมู่เมื่อคำนึงถึงการมีแอนติเจน A และแอนติเจน B ดังนี้

หมู่เลือด
Bl.gr.
 
แอนติเจนบนเม็ดเลือดแดง
Antigen
 
แอนติบอดีย์ในซีรั่ม
Antibody
 
การกระจายในคนไทย
Population
 
A  A  Anti-B  22 % 
B  B  Anti-A  33 % 
AB  A และ B    8 % 
O  H  Anti-A และ anti-B  37 % 

                คนที่มีหมู่เลือด เอ จะมีแอนติเจน A อยู่ที่ผิวของเม็ดเลือดแดง และมีแอนติบอดีต่อ B อยู่ในซีรั่ม (น้ำเหลือง) คนที่มีหมู่เลือด บี จะมีแอนติเจน B อยู่ที่ผิวของเม็ดเลือดแดง และมีแอนติบอดีต่อ A อยู่ในซีรั่ม (น้ำเหลือง) ดังนั้นซีรั่มของคนหมู่เลือด เอ จะทำให้เม็ดเลือดแดงของคนหมู่เลือด บี เกิดการจับกลุ่ม กลับกันซีรั่มของคนหมู่เลือด บี จะทำให้เม็ดเลือดแดงของคนหมู่เลือด เอ เกิดการจับกลุ่มคนหมู่เลือด เอบี มีแอนติเจนทั้ง A และ B อยู่บนเม็ดเลือดแดง ส่วนในซีรั่มจะไม่มีแอนติบอดีต่อแอนติเจน A  และทั้งแอนติบอดีต่อแอนติเจน Bคนหมู่เลือด โอ บนเม็ดเลือดแดงไม่มีทั้งแอนติเจน A และแอนติเจน B แต่ในซีรั่มจะมีทั้งแอนติบอดีต่อแอนติเจน A และแอนติเจน B Sub group ที่สำคัญทางการแพทย์คือ sub group A (หมู่เลือดย่อย) โดยส่วนใหญ่ของคนหมู่เลือด เอ จะเป็น subgroup A1 รองลงมาเป็น  subgroup A2   ส่วน subgroup A3, A4, Am, Ax พบได้น้อยมากๆ  บนผิวเม็ดเลือดแดงของ subgroup A1 จะมีแอนติเจนทั้ง A1 และ A2 เมื่อทำปฏิกิริยา  กับ Anti-A sera จะเกิดการจับกลุ่มได้ดี  ส่วนเม็ดเลือดแดงของ subgroup A2 บนผิวเม็ดเลือดแดงจะมีแอนติเจน A2เพียงอย่างเดียว เมื่อทำปฏิกิริยากับ  Anti-Asera จะจับกลุ่มได้ไม่ดีนัก (ขนาดตะกอนกลุ่มเล็กกว่าแบบ A1 H   Antigen    เป็นแอนติเจนที่พบได้บนผิวเม็ดเลือดแดงทุกหมู่ แต่จะมีปริมาณมากที่สุดบนผิวเม็ดเลือดแดงหมู่ โอ  โดยแอนติเจน H เป็นสารต้นกำเนิดของทั้งแอนติเจน A และแอนติเจน B  โดยที่ A gene และ B gene มีหน้าที่กำหนดให้มี enzyme A transferase และ B transferase  ซึ่งจะไปทำปฏิกิริยากับแอนติเจน H  ให้เปลี่ยนไปเป็นแอนติเจน A และ แอนติเจน B บนผิวของเม็ดเลือดแดงหมู่ A ซึ่งจะมีแอนติเจน A และแอนติเจน H  ส่วนบนผิวของเม็ดเลือดแดงหมู่ B  จะมีแอนติเจน B และแอนติเจน H บนเม็ดเลือดแดงหมู่ AB จะมีทั้งแอนติเจน A แอนติเจน B และแอนติเจน H บนเม็ดเลือดแดงหมู่ โอ จะมีแต่แอนติเจน H เพียงอย่างเดียว

      ส่วนของแอนติเจน H จะถูกควบคุมโดย gene H และ gene h โดยที่  HH และHh genotype จะกำหนดให้มีแอนติเจน H บนผิวของเม็ดเลือดแดง ส่วน hh genotype จะกำหนดให้ไม่มีแอนติเจน H บนผิวเม็ดเลือดแดง ซึ่งจะทำให้บุคคลนั้นไม่มีทั้งแอนติเจน A หรือแอนติเจน B ไปด้วย แม้ว่าจะมี ABO genotype เป็นAA, AO, BB, BO, AB ก็ตาม  ดังนั้นเมื่อนำเม็ดเลือดแดงของคนที่มีลักษณะ hh genotype มาทำปฏิกิริยากับแอนติบอดีต่อ A ( anti-A sera) หรือกับแอนติบอดีต่อ B (anti-B sera) จะไม่เกิดตะกอนการจับกลุ่มขึ้น ทำให้ดูเหมือนว่าคนๆนั้นเป็นหมู่เลือด O ลักษณะดังกล่าวจัดเรียกว่า  เป็นหมู่เลือดชนิด Bombay หรือ( group O Bombay / Bombay phenotype)

      แอนติเจน A แอนติเจน B และแอนติเจน H นอกจากจะปรากฏอยู่บนเม็ดเลือดแดงแล้ว ยังมีอยู่บน epithelial cell , endothelial cell และละลายอยู่ในซีรั่ม น้ำลาย น้ำย่อยในกระเพาะ น้ำย่อยจากตับอ่อน และเหงื่อ

      คนส่วนมากจะมีแอนติเจนดังกล่าวละลายอยู่ในซีรั่มหรือน้ำคัดหลั่งต่างๆ เรียกบุคคลเหล่านี้ว่า    Secretor   คนส่วนน้อยไม่มีแอนติเจนดังกล่าวละลายอยู่เรียกว่าเป็น non-secretor Allele ที่ควบคุมการเป็น secretor หรือ non-secretor     คือยีน Se gene และ se gene โดยที่ Se/Se และ Se/se genotype จะแสดงลักษณะเป็น Secretor se/se genotype จะแสดงลักษณะเป็น non-secretor

    แอนติเจนที่ละลายอยู่ในซีรั่มหรือน้ำคัดหลั่ง กับแอนติเจนบนเม็ดเลือดแดงของคนๆหนึ่งจะตรงกันเช่น   secretor ที่มีหมู่เลือด เอ ในซีรั่มและน้ำคัดหลั่งจะมีแอนติเจน A และแอนติเจน H อยู่ จะไม่มีแอนติเจน 

  หลักการให้เลือด
                 

                       ถ้าเรียนวิทยาศาสตร์ มาสมัยมัธยม จะมีหลักว่าเลือดของผู้ให้ จะต้องไม่มี Antigen ที่ผู้รับ มี Antibody นั้นดังนั้น คนหมู่เลือด O ซึ่งไม่มี Antigen และAntibody สามารถให้เลือดได้ทุกหมู่เลือด แต่จะสามารถรับได้เฉพาะหมู่เลือด O เท่านั้น ส่วนคนที่มีหมู่เลือด AB ไม่ควรให้เลือดแก่หมู่อื่นทั้ง A, B และ O เพราะมี Antigen ทั้งA, B ถ้าให้แก่ผู้รับอาจจะเกิดการตกตะกอนของเลือดได้ แต่หมู่AB สามารถรับเลือดได้ทุกหมู่
                      แต่ในความเป็นจริง เวลาแพทย์จะให้เลือด จะต้องตรงหมู่กันเท่านั้น (ยกเว้นกรณีฉุกเฉินจำเป็นจริงๆ เท่านั้นจึงเลือกใช้เลือดอย่างที่บอกไว้ข้างบน) เนื่องจากถ้าถ้าเป็นเลือดต่างหมู่ อาจจะทำปฏิกิริยากัน ทำให้เกิดการแตกของเม็ดเลือดได้
                     ยกตัวอย่างเช่น คนเลือด หมู่ AB รับเลือด หมู่ A มา แม้ว่า ตัวเองไม่มี Antibody A ไปทำลายเม็ดเลือดที่รับมา แต่ในน้ำเลือดคนให้มา จะมี Antibody B ซึ่งจะปฏิกิริยากับ Antigen ของตัวเองได้แม้แต่เลือดหมู่เดียวกัน ก็ยังมีโอกาส เป็นได้เช่นกัน แต่น้อยกว่า ดังนั้นก่อนให้เลือด จึงต้องเอาเลือดทั้งสองฝ่าย มาตรวจสอบความเข้ากันได้ก่อน (Group matched)   ดังนั้นคนที่เลือดหมู่ AB ซึ่งน่าจะดี ที่รับเลือดได้ทุกหมู่ กลับหาเลือดยากเนื่องจาก เลือดหมู่นี้มีอยู่ไม่ถึง 5 % ของประชา กรทั้งหมด เวลาต้องหาหมู่เดียวกันตอนให้เลือด จึงหายากหน่อย ไม่ดีดั่งที่คิด
           พ่อ แม่หมู่เลือดใด จะมีลูก ที่มีเลือดหมู่ใดได้บ้าง
                   ให้นึกภาพว่ายีน ของคนนั้นจะมีสองอันประกบกันเป็นคู่ อันนึงได้จากแม่ อีกอันได้จากพ่อ และจะแยกตัว ออกเป็นสองข้าง ในเซลล์สืบพันธ์ เพื่อไปจับคู่กับอีกครึ่งหนึ่งของฝ่ายตรงข้าม
                     ลักษณะของยีน ในหมู่เลือดต่างๆ (โดยยีนนั้นเป็นตัวกำหนดให้ร่างกายสร้าง Antigen นั้นๆบนผิวเม็ดเลือดแดง)
           Group A = มียีน AO หรือ AA
        Group B = มียีน BO หรือ BB
        Group AB = มียีนAB
        Group O = มียีน OO